Um 1180 wurde Wittenberg erstmals urkundlich als Burgwadium erwähnt. Mehr als 100 Jahre später (1293) erhielt Wittenberg das Stadtrecht. Wirkliche Bedeutung erlangte die Stadt im Jahr 1502 mit der Gründung der Universität durch Kurfürst Friedrich III., auch Friedrich der Weise genannt. Er holte bekannte Leute wie Lucas Cranach d. Ä. und Albrecht Dürer nach Wittenberg.
Nach Martin Luthers Thesenanschlag im Jahre 1517 wurde Wittenberg Zentrum der Reformation, auch weil der Kurfürst seine schützende Hand über den Reformator hielt.